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【希望之聲2023年8月22日】（編輯：李文涵） 地黃是玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch.的新鮮或乾燥塊根。臨床中醫用藥一般將其分為3類，一類是採摘清洗后直接入葯，稱為鮮地黃，功效為清熱生津、涼血、止血；一類是將其緩緩烘焙至約八成干，稱為生地黃，功效為清熱涼血，養陰生津；一類是按酒燉法、蒸法炮製處理，稱為熟地黃，功效為補血滋陰、益精填髓。地黃主要生長在遼寧、河北、河南、山東等地，中國各地和國外均有栽培。
地黃含有萜類、黃酮類、多糖類等多種化學成分，現已分離鑒別出200多種化合物。地黃多糖是地黃的重要生物活性成分之一，在抗炎、抗氧化、糖尿病、神經調節等方面效果顯著，且沒有明顯的毒性研究報道。隨著研究進展，地黃多糖受到越來越多的關注，從提取方法到結構特性和給葯應用都得到了廣泛的研究。天然多糖具有易溶於水、無毒、無免疫原性、易修飾等優點，將多糖與載體結合或進行修飾后，更易發揮其療效。地黃多糖除了具有多種藥理作用外，還可與脂質體、納米等新型給葯技術結合給葯，擴大其療效。
1 、免疫調節
免疫是人體的一種抵抗外來入侵，殺死人體本身損傷、病變細胞的生理活動，免疫涉及特異性免疫和非特異性免疫，現代研究發現，地黃多糖對特異性免疫有很好的調節作用，從細胞水平和免疫因子等機制增強免疫力。地黃多糖能夠促進脾淋巴細胞的增殖，且呈一定的濃度相關性。地黃多糖能顯著增加免疫抑制模型小鼠中脾臟指數、吞噬指數、白細胞數、和淋巴細胞數，具有調節細胞IFN-γ、IL-4、IL-10因子的表達，增加CD3+、CD4+T細胞的表達水平的作用。
樹突狀細胞（dendritic cells，DC）是非常重要的抗原呈遞細胞，能激發大多數免疫反應，其功能主要有吸收、處理、呈遞抗原、激活T細胞等，實驗發現，地黃多糖對於DC細胞的激活調控作用非常豐富。地黃多糖能夠刺激DC細胞的Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4），使細胞激活，從而促進CD4+ T和CD8+ T細胞中IFN-γ的產生，增強免疫力。地黃多糖還能夠刺激DC的增殖和細胞因子IL-6、IL-12、IL-1β的產生，激活小鼠體內的免疫細胞，增加了小鼠血清中抗原特異性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）和Th1-（IFN-γ）、Th2-（IL-4）、Th17-（IL-17、IL-6）細胞因子的含量，增強了小鼠抗原特異性免疫反應。
在促進增殖的同時，DC細胞中CD40、CD80、CD83、CD86和MHC II分子的表達量也明顯升高，這標志著地黃多糖增加了DC細胞呈遞抗原的能力。地黃多糖激活DC細胞中的依賴性細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK，p38）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的磷酸化，該結果表示地黃多糖通過ERK和JNK通路發揮免疫調節作用。地黃多糖SDH-WA和SDH-0.2A均可減弱脂多糖誘導的RAW264.7巨噬細胞的溶菌酶、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-1β和NO的分泌，是一種潛在的免疫調節劑。
2 、神經保護
神經細胞的損傷是引起細胞凋亡、神經系統錯亂的重要原因之一，該過程與腦細胞炎症反應，神經元的增殖和修復以及凋亡等基因的表達相關。熟地黃有益精填髓的功效，間充質幹細胞（MSCs）是一類存在於骨髓等的成體幹細胞，實驗研究發現，地黃多糖促進了MSCs細胞向神經細胞的分化，促進了腦部相關基因Otx2、Hoxb1的表達，並伴隨著MSCs細胞中骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein-4，BMP4）蛋白量的增加。該過程細胞中的Notch蛋白胞內片段含量和神經源性基因Notch同源蛋白1（Neurogenic locus notch homolog protein 1，Notch1）含量明顯下降，Notch通路中的代表節點分子Presenilin1、Hes1、Jagged1mRNA的表達也顯著降低，這表明抑制Notch通路是地黃多糖促進MSCs向神經細胞分化的機制之一，綜上，地黃多糖也為中醫理論腎主骨，生髓、通於腦提供了現代依據。
神經細胞的凋亡與B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）密切相關。實驗發現，低、中、高劑量的地黃多糖均能顯著逆轉缺氧復氧誘導的Bcl-2和Bax表達的改變，細胞中circ-0010729表達降低，miR-326基因表達升高，這表明地黃多糖通過抑制circ-0010729/miR-326通路調控神經細胞凋亡，發揮對腦缺血/再灌注損傷的保護作用。
此外，地黃多糖還能夠改善由於神經損傷引起的記憶障礙、抑鬱等神經疾病。研究發現，地黃多糖可上調小鼠海馬組織乙酰膽鹼轉移酶（ChAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）活性和核因子-κB抑制蛋白α（IκB-α）表達，下調乙酰膽鹼酯酶（AChE）活性、丙二醛（MDA）、TNF-α、IL-1β水平及核因子-κB（NF-κB）表達，通過調節膽鹼能神經系統功能、抗氧化應激及炎症反應改善東莨宕鹼誘發的小鼠認知障礙和行為缺陷。王曉堯等實驗發現，地黃多糖升高了大鼠腦組織中的γ-氨基丁酸和多巴胺的含量，降低了降低谷氨酸和5-羥色胺的含量，通過調節神經遞質的含量和抑制下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能的亢進發揮抗焦慮作用。相關機制通路見圖3。
3 、抗氧化
人體身體機能和器官的衰老以及許多疾病的發生都與人體過度的氧化反應密不可分，氧化過程中產生的有害物質–自由基是造成機體損傷的罪魁禍首之一。現代研究發現，地黃多糖能夠直接或間接的參与自由基清除過程。人體中的自由基能夠被SOD催化成過氧化氫，並在谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和CAT的作用下進一步催化成水和氫。地黃多糖能夠增加小鼠心肌細胞SOD、GSH-Px、CAT的活力，恢復氧化應激造成的線粒體功能損傷。
地黃多糖可通過抑制細胞凋亡途徑來減輕細胞的氧化損傷，實驗發現，地黃多糖減輕了H2O2造成的人晶狀體上皮細胞的腫脹程度和死亡率，並伴隨著NOD樣受體蛋白3（NLRP3）表達水平和caspase-1/pro-caspase-1、GSDMD-N/GSDMD（地黃多糖組切割消皮素D）細胞數量比值的降低，NLRP3/caspase凋亡通路可能是其發揮保護作用的途徑。
4 、抗炎
炎症是機體在應對內在和外來威脅時產生的一種防禦反應，適當的炎症反應能夠幫助機體恢復健康，維持機體穩態，但機體過度的炎症反應也會大量損傷機體正常細胞，造成機體失衡。地黃多糖是治療炎症更安全，有效的天然衍生藥物之一，對多種炎症反應都有一定的治療作用。地黃多糖能夠抑制結腸炎模型NF-κB/p65信號通路的激活，通過抑制p65、NF-κB蛋白表達及炎症因子的產生髮揮保護作用。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是一些腸道菌群的產物，能夠下調炎症NF-κB信號通路的表達，地黃多糖可調節炎症性腸病小鼠腸道菌群平衡，改善炎症性結腸損傷，通過調節菌群及其SCFAs的產生髮揮抗炎作用。
在糖尿病大鼠模型中，地黃多糖能夠降低大鼠血液中炎症標誌物TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的水平，顯現出抗炎作用。Lu等發現蛋白激酶B（AKT）/ERK/JNK信號通路是地黃多糖的抗炎作用通路，九蒸處理的地黃多糖RG-B9顯著抑制了RAW264.7巨噬細胞在脂多糖誘導下的炎症因子TNF-α，IL-6、TGF-β的分泌，通路上，RG-B9下調AKT/ERK的磷酸化水平，抑制了其激活。Wu等[61]發現，地黃提取物顯著降低了肝臟炎症細胞化學吸引和肝纖維化現象，細胞中TNF-α、IL-1β含量減少，抗炎細胞因子IL-10含量增加，通過抑制炎症反應預防肝臟纖維化。
5、 抗腫瘤
腫瘤是指自身細胞在某種因素導致下，發生病變，開始惡性增生形成的新生物，分為良性和惡行。惡行腫瘤的徹底根治是世界醫學難題，近年研究發現，地黃多糖對於腫瘤有著很好的療效。S180荷瘤小鼠腹腔注射地黃多糖液，可明顯抑制S180肉瘤的生長，抑瘤率達42%，並且能夠提升小鼠的免疫功能，增強殺死癌細胞的能力。吳素珍等發現，地黃多糖能夠減少慢性粒細胞中具有高酪氨酸蛋白激酶活性的融合蛋白質的合成和bcr/abl融合基因mRNA的表達發揮抗癌作用，他們又還發現，地黃多糖可以調節慢性粒細胞凋亡相關蛋白Bcl-2、Caspase-3的表達量和酪氨酸蛋白激酶的磷酸化發揮促凋亡作用。
自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）在激活人體免疫，殺死惡性細胞等方面有重要作用，地黃多糖能夠通過激活DC細胞中TLR4受體，使其產生IL-2和IL-12，以此激活NK細胞，並使其分泌γ-干擾素，抑制CT26腫瘤細胞在小鼠肺部的生長。
6 、抗糖尿病
糖尿病現已成為世界普遍性疾病，生活作息紊亂，飲食不規律等均能引發不同類型的糖尿病，並且糖尿病發病率已經表現出青年化趨勢。地黃在中醫上具有滋陰補腎之功效，其有效成分地黃多糖對於糖尿病的治療表現出優異的效果。地黃多糖能夠改善肥胖型糖尿病小鼠體內空腹血糖、胰島素、總膽固醇、甘油三酯等指標，促進促胰素（如：胰高血糖素樣肽-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的分泌。高血糖造成的糖基化產物與其糖基化終末產物特異性受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）結合，會引發蛋白激酶C，蛋白酪氨酸激酶、NF-κB等多種信號通路的激活，造成細胞多種病理變化。
康偉等發現，地黃多糖能夠抑製糖尿病腎病模型（NA）大鼠的RAGE的分泌，從而抑制NF-κB等下游聯級反應的激活，通過RAGE/NF-κB發揮對NA的保護作用。地黃多糖還能夠逆轉糖尿病小鼠肝臟中烯醇丙氨酸磷酸羧激酶（phosphoenol pyruvate carboxykinase，PEPCK）mRNA表達增加現象，增加糖原的合成，抑制細胞的炎症和氧化反應。
寇戰利等發現地黃多糖在升高2型糖尿病小鼠體內胰島素、糖原含量的同時，β-連環蛋白（β-catenin）、成骨特異性轉錄因子抗體（runtrelatedtranscription factor2，Runx2）、低密度脂蛋白受體相關蛋白5（low den-sitylipoprotein recept or related-protein，LRP5）蛋白表達量也明顯升高，這表明地黃多糖通過激活Wnt/LRP5/β-catenin通路，改善由2型糖尿病引起的骨質疏鬆症。另外，實驗發現，地黃寡糖也具有降血糖作用，其作用機制可能與神經內分泌免疫調節網路有關。
7 、其他作用
實驗發現，地黃多糖對於生殖系統、骨骼、腎臟、人體衰老等都具有一定的保護作用。仵春雲等研究發現，地黃多糖可保護由X射線照射導致的小鼠精子DNA的損傷，恢復小鼠生殖功能。另外，地黃多糖對卵巢顆粒細胞的增殖也有一定的促進作用，這與田曉宇等得到的結果相同。
Ou等發現，地黃多糖RGP能顯著提高大鼠骨礦化沉積率，SOD、CAT水平，降低丙MDA含量，促進叉頭框蛋白O1（forkhead box O1，FOXO1）、肌肉萎縮盒F基因（muscle atrophy F-box，MAFbx）和肌肉環指蛋白-1（muscle RING-finger protein-1，MuRF1）mRNA的表達，通過抑制FOXO1介導的泛素-蛋白酶體通路改善骨質疏鬆。
藍運競等研究表明，地黃多糖能夠降低由慢性腎病引起的腎冠脈硬化，抑制冠脈血管平滑肌細胞中經典瞬時受體電位蛋白的表達並促進受損細胞自噬。李玉琴等觀察到妊娠合併甲狀腺功能亢進大鼠經ig給葯地黃多糖后，子代小鼠的腎損傷率明顯下降，並觀察到母代小鼠腎組織中對核因子E2相關因子（NF-E2-related factor 2，Nrf2）、血紅素氧合酶-1（heme Oxygenase，HO-1）表達量降低，NLRP3表達量升高，Nrf2/HO-1/NLRP3通路可能是其發揮作用的機制。
秀麗隱桿線蟲，簡稱線蟲，是一種與人類基因同源性高達80%左右的物種，是一種作為研究抗衰老的理想模型。李玉潔等[76]發現，地黃花多糖可以延長線蟲壽命，但隨劑量增大，作用效果降低，其作用機制可能與抗氧化有關。Yuan等研究表明，地黃多糖可以通過促進DAF-16（壽命調控因子）基因的轉錄，抑制DAF-16蛋白的抑制蛋白DAF-2 mRNA的表達，持續性的刺激ⅡS（胰島素/IGF-1信號通路），提高線蟲的應激能力從而延長線蟲的壽命。
8 、載體新劑型
載體藥物具有能夠改變藥物在體內的分佈和藥物的釋放速度，提高藥物的靶向性，避免首過效應等優點，有效提高藥物的生物利用度。Huang等[78]採用響應面法得到一種地黃多糖脂質體（RGPL）的最佳製備條件，大豆磷脂與膽固醇的比例為8∶1，氯仿與甲醇的比例為3∶5，大豆磷脂與吐溫80的比例為10∶1，溫度66 ℃下包封率可達（72.753±0.318）%，且包封后較低的地黃多糖劑量就可達到預期的免疫增強作用。他們后發現RGPL與卵清蛋白共包合后，RGPL的卵清蛋白釋放率要小於空白脂質體，這表明地黃多糖包封脂質體有助於RGPL的穩定性，具有良好的藥物保留性[79]。Huang等[80]后又開發了一種地黃多糖聚乙二醇（PEG）納米佐劑，該納米佐劑粒徑為（31.98±2.60）nm，對巨噬細胞增殖的促進作用明顯優於無PEG修飾的納米地黃多糖。
9 、結語
多糖是地黃中含量豐富的化學成分，具有廣泛的生物活性，又因炮製處理，生地黃和熟地黃中多糖的含量和種類也不相同，這也間接造成了中醫上生熟地黃藥效的差異。地黃多糖的提取是其研究和應用的基礎，目前針對地黃多糖提取方式有水提醇沉法、超聲法、酶解法、超臨界CO2萃取法、微波提取法等。通過以上所得到的多糖均為粗多糖，常含有蛋白、色素等雜質，可綜合利用膜分離法，柱色譜法、Sevage法等去除，提高地黃多糖的純度。不同的提取純化方式得到的多糖含量和結構也不相同，研究人員需注意地黃多糖初步的提取和製備，選擇合適的提取方式和溶劑，採用多次提取的方法，以增加多糖的提取率。
不足之處在於，目前關於地黃多糖結構鑒定的相關文獻較少，還沒有鮮地黃，生地黃，熟地黃多糖的結構對比，無法看出差異性，再者針對地黃多糖的研究大都是以粗多糖為主，含有多種多糖成分，從這些結論中很難明確單一成分的多糖的具體結構和藥理作用，因此，地黃多糖的純化和結構鑒定需要進一步的實驗研究。
地黃多糖具有多種藥理作用，主要包括免疫調節、神經保護、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、治療糖尿病等，不同的藥理作用之間是相互關聯的。在免疫調節中，地黃多糖主要作用於DC細胞，促使其分泌相關免疫因子，促進免疫細胞的增殖，激活特異性免疫功能。地黃多糖對於神經系統的保護主要依賴於抑制凋亡蛋白的表達、促進神經細胞的分化以及抗炎和抗氧化作用等。炎症因子的過度合成是導致機體產生炎症的原因，地黃多糖可以通過抑制炎症基因的表達和細胞對於炎症因子的分泌產生抗炎作用，其中對NF-κB通路有很好的抑制作用。近年來，糖尿病的發病率已趨向于年輕。現代研究發現地黃多糖可增加胰島素分泌，對糖尿病有一定的治療作用。
總結目前文獻中3種地黃的地黃多糖藥理活性的差異，從中可以看出，熟地黃多糖在神經保護、抗氧化、抗糖尿病方面療效優越，這也符合熟地黃益精填髓的功效；鮮地黃多糖更有助於提升人體免疫力；生地黃多糖更有利於抵抗炎症，需要注意的是相關文獻較少，還需更多的實驗加以佐證。將藥物與載體結合具有提高利用度，增加靶向性等多種優點，目前地黃多糖已經製成了脂質體、納米製劑等劑型，提高了其生物活性，但目前的研究很少，不同的地黃多糖具有不同的結構，如何選取合適的載體以符合不同地黃多糖的特點，地黃多糖的新型給藥方式和劑型的變化等問題還需進一步研究。
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